* Impact factor pro rok 2018 podle RSCI
Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.
Přečtěte si nové vydání
Státní výzkumné středisko preventivního lékařství, Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, Moskva
Antagonisté vápníku jsou velká skupina léčiv, jejichž hlavní vlastností je schopnost reverzibilně inhibovat tok vápníku tzv. Pomalými vápníkovými kanály. Tyto léky se v kardiologii používají již od konce 70. let a získaly takovou popularitu, že ve většině rozvinutých zemí zaujímají jedno z prvních míst ve frekvenci předepisování léků užívaných k léčbě kardiovaskulárních chorob. To je na jedné straně způsobeno vysokou klinickou účinností antagonistů vápníku, na druhé straně relativně malým počtem kontraindikací jejich jmenování a relativně malým počtem vedlejších účinků, které způsobují..
Antagonisté vápníku jsou velká skupina léčiv, jejichž hlavní vlastností je schopnost reverzibilně inhibovat tok vápníku tzv. Pomalými vápníkovými kanály. Tyto drogy se v kardiologii používají od konce 70. let a nyní si získaly takovou popularitu, že ve většině vyspělých zemí. To je na jedné straně způsobeno vysokou klinickou účinností antagonistů vápníku, na druhé straně relativně malým počtem kontraindikací jejich jmenování a relativně malým počtem vedlejších účinků, které způsobují..
V poslední době se stále více používají dávkové formy antagonistů vápníku s prodlouženým účinkem. Takové dávkové formy byly vytvořeny pro téměř všechny v současnosti používané skupiny antagonistů vápníku..
Klasifikace antagonistů vápníku
Existují různé klasifikace antagonistů vápníku. Chemickou strukturou se vyznačují: dihydropyridinové vápníkové antagonisty (nifedipin, nikardipin, felodipin, lacidipin, amlodipin atd.), Benzodiazepinové deriváty (diltiazem) a fenylalkylaminy (verapamil). Antagonisté vápníku se také vyznačují dobou působení. Mezi krátkodobě působící antagonisty vápníku (antagonisty vápníku první generace) patří běžné tablety nifedipinu, verapamilu, diltiazemu, pro udržení stálého účinku je třeba je předepisovat 3 nebo dokonce 4krát denně. Mezi dlouhodobě působící antagonisty vápníku (antagonisté vápníku druhé generace) patří buď speciální lékové formy nifedipinu, verapamilu, diltiazemu, které zajišťují rovnoměrné uvolňování léčiva po dlouhou dobu (léky generace IIa), nebo léky odlišné chemické struktury, které mají schopnost cirkulovat v těle po delší dobu ( Léky generace IIb: felodipin, amlodipin, lacidipin).
Antagonisté vápníku druhé generace jsou předepisováni 1 nebo 2krát denně. Amlodipin má nejdelší účinek ze všech antagonistů vápníku, jeho poločas dosahuje 35-45 hodin.
Základní farmakologické vlastnosti
Přes společný mechanismus působení antagonistů vápníku na buněčné úrovni jsou farmakologické vlastnosti různých léků v této skupině zcela odlišné. Nejvýznamnější rozdíly jsou pozorovány mezi dihydropyridinovými antagonisty vápníku (nifedipin) na jedné straně a deriváty fenylalkylaminu (verapamil) a deriváty benzodiazepinu (diltiazem) na straně druhé..
Antagonisté dihydropyridinu vápenatého primárně působí na hladké svalstvo periferních tepen, tj. jsou typické periferní vazodilatátory. Díky tomu snižují krevní tlak (BP) a mohou reflexně zvyšovat srdeční frekvenci (HR), pro které se také nazývají antagonisty vápníku zvyšující puls. Antagonisté dihydropyridinu vápenatého v terapeutických dávkách neovlivňují sínusový uzel a systém srdečního vedení, proto nemají antiarytmické vlastnosti. Také neovlivňují kontraktilitu myokardu..
Selektivita působení na periferní cévy se u různých antagonistů vápníku dihydropyridinu liší. Nifedipin je v tomto ohledu nejméně selektivní, nejvíce selektivní jsou amlodipin a lacidipin. Vzhledem k postupnému nástupu účinku a dlouhému poločasu amlodipin nezpůsobuje výskyt reflexní tachykardie nebo její projevy jsou zanedbatelné [1, 2].
Verapamil a diltiazem mají výrazně méně výrazný periferní vazodilatační účinek než dihydropyridinové kalciové antagonisty. Ve své činnosti převažuje negativní účinek na automatismus sinusového uzlu (díky tomu jsou schopni snižovat srdeční frekvenci a nazývají se antagonisté vápníku snižující puls), schopnost zpomalit atrioventrikulární vedení a mít negativní inotropní účinek díky účinku na kontraktilitu myokardu. Tyto vlastnosti přibližují verapamil a diltiazem b-blokátorům.
Indikace a kontraindikace pro podávání antagonistů vápníku
Všichni antagonisté vápníku se úspěšně používají k léčbě arteriální hypertenze, stabilní námahové anginy pectoris, vazospastické anginy pectoris. Antagonisté vápníku snižující puls - verapamil a diltiazem se široce používají jako antiarytmika (k léčbě supraventrikulárních poruch rytmu). Tyto léky jsou však kontraindikovány u pacientů se syndromem nemocných sinusů, u pacientů se zhoršeným atrioventrikulárním vedením. V těchto posledních dvou stavech (velmi časté u starších pacientů) lze použít pouze dihydropyridinové kalciové antagonisty. Pokud si vzpomeneme, že použití antagonistů dihydropyridinu vápenatého je možné v řadě situací, kdy je použití b-blokátorů kontraindikováno nebo nežádoucí (poruchy periferního oběhu, obstrukční plicní onemocnění, bronchiální astma), je zřejmé, proč jsou antagonisty dihydropyridinu vápenatého často léky volby.
Použití antagonistů vápníku snižujících pulzy je nežádoucí u pacientů se zhoršenou funkcí levé komory, protože může způsobit další zhoršení. Použití antagonistů dihydropyridinu vápenatého u těchto pacientů je bezpečnější, avšak v takových případech by mělo být upřednostněno selektivnější dihydropyridinové vápníkové antagonisty, především amlodipin. Ve speciální studii PRAISE (Prospektivní randomizované hodnocení přežití amlodipinu) bylo prokázáno, že podávání amlodipinu pacientům s chronickým srdečním selháním a významně sníženou ejekční frakcí levé komory bylo nejen zcela bezpečné, ale také výrazně zlepšilo prognózu života u těchto pacientů [3]..
Antagonisté vápníku v léčbě arteriální hypertenze
Všichni antagonisté vápníku mají schopnost snižovat krevní tlak u pacientů s arteriální hypertenzí a úspěšně se používají jako antihypertenziva. Je pozoruhodné, že schopnost snižovat krevní tlak v těchto lécích je výraznější, když jsou předepisována pacientům s arteriální hypertenzí a méně výrazná, když jsou předepisována lidem s normálním krevním tlakem. Vysoká účinnost a dobrá tolerance vápníkových antagonistů při arteriální hypertenzi je činí mezi lékaři a pacienty velmi oblíbenými. Ve většině zemí zastávají antagonisté vápníku jedno z prvních míst ve frekvenci předepisování léků užívaných k léčbě hypertenze..
Většina vědců se domnívá, že různí antagonisté vápníku mají přibližně stejný antihypertenzivní účinek. Stále se vytváří dojem, že skutečný antihypertenzní účinek dihydropyridinových antagonistů vápníku je o něco výraznější než účinek antagonistů vápníku, které snižují puls [4]. Podle různých vědců se počet pacientů, u kterých je dosaženo významného hypotenzního účinku (snížení diastolického krevního tlaku na 90 mm Hg nebo o 10 mm Hg nebo více), při předepisování antagonistů vápníku pohybuje v rozmezí 55 až 80%, což není se liší od výsledků získaných při použití jiných antihypertenziv.
U dlouhodobě působících antihypertenziv je velmi důležité, aby účinek zcela překrýval 24hodinový interval a přetrvával až do další dávky léku. Protože se antihypertenziva užívají zpravidla ráno, terapeutický účinek by se měl překrývat v ranních hodinách, protože právě toto denní období je nejzranitelnější z hlediska rozvoje závažných kardiovaskulárních komplikací. Moderní dlouhodobě působící antagonisté vápníku (amlodipin, lacidipin), pokud jsou předepsány pro léčbu hypertenze, jasně poskytují požadovaný konečný poměr účinku / maximálního účinku> = 0,5. Výpočet tohoto ukazatele umožňuje do určité míry komplexně posoudit jak velikost, tak trvání hypotenzního účinku léku. Podle řady studií je pro diastolický krevní tlak konečný poměr účinku / maximálního účinku 0,5 - 1,0 u amlodipinu podávaného v dávce 5-10 mg [5]..
Hypertrofie levé komory, která je kompenzační reakcí na zvýšení krevního tlaku po dlouhou dobu, je v současnosti považována za jeden z vážných rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárních komplikací [6]. Dostupné údaje nám umožňují dojít k závěru, že léčba antagonisty vápníku může vést ke snížení závažnosti hypertrofie myokardu, a tím ke snížení rizika závažných kardiovaskulárních komplikací [7]. Ismail F. Islim a kol. ve své studii ukázalo, že amlodipin po 20 týdnech léčby v účinné dávce 5-10 mg vede k významnému snížení hmotnosti levého komorového myokardu, k významnému snížení tloušťky interventrikulárního septa a zadní stěny levé komory, k významnému a statisticky významnému snížení periferní rezistence. Současně nedošlo k žádným významným změnám ve velikosti levých komorových dutin, ejekční frakce, objemu mrtvice a srdečního výdeje [8]..
Jak víte, stále neexistuje shoda ohledně toho, jaké léky by se měly použít k zahájení léčby arteriální hypertenze. Diuretika a β-blokátory jsou běžně označovány jako léky první volby. Je však třeba poznamenat, že antagonisté vápníku mají významně méně kontraindikací než mnoho jiných antihypertenziv a nezpůsobují řadu vedlejších účinků typických pro jiná antihypertenziva..
Antagonisté vápníku tedy na rozdíl od diuretik nevyvolávají nepříznivé metabolické změny (neovlivňují hladinu elektrolytů, lipidů, kyseliny močové, glukózy v krvi). Výhody antagonistů vápníku oproti b-blokátorům u pacientů s obstrukčním plicním onemocněním a periferním arteriálním onemocněním byly zmíněny výše. Antagonisté vápníku nikdy nezpůsobují komplikace, jako je kašel, které jsou běžné u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE)..
Protože antagonisty vápníku s dlouhodobým účinkem jsou součástí hlavních léků pro léčbu ischemické choroby srdeční, je jejich jmenování zvláště indikováno u pacientů s arteriální hypertenzí a souběžnou ischemickou chorobou srdeční, zejména v případech, kdy je jmenování b-blokátorů z jakéhokoli důvodu kontraindikováno..
Výhody dlouhodobě působících antagonistů vápníku
Byly vyvinuty formulace s prodlouženým uvolňováním, aby se zjednodušil dávkovací režim jednou denně, a tím se zlepšilo dodržování pacienta při léčbě. Je známo, že dodržování lékového režimu je zvláště špatné u pacientů s arteriální hypertenzí, protože onemocnění je obvykle asymptomatické. Vzhledem k tomu, že léčba arteriální hypertenze se provádí po dlouhou dobu, po mnoho let a že úspěch této terapie, zejména její účinek na prognózu onemocnění, do značné míry závisí na pravidelnosti léčby, je zřejmé, že tato vlastnost může být rozhodující.
Výhodou dlouhodobě působících antagonistů vápníku je také skutečnost, že jsou mnohem méně pravděpodobné než krátkodobě působící antagonisté vápníku, což způsobí vedlejší účinky (tento vzorec je primárně charakteristický pro dihydropyridinové antagonisty vápníku). Důvodem je skutečnost, že krátkodobě působící antagonisté vápníku rychle vytvářejí vysokou koncentraci léčiva v krvi, což způsobuje významnou, někdy nadměrnou vazodilataci a výrazně zvyšuje tón sympatického nervového systému. Proto jsou vedlejší účinky antagonistů dihydropyridinu vápenatého spojené s periferní vazodilatací (tachykardie, kožní erytém, závratě, horečka) mnohem častější u krátkodobě působících léků.
Kromě toho jsou dlouhodobě působícími antagonisty vápníku léky, které mohou poskytovat adekvátní terapeutický účinek u pacientů, kteří ne vždy pravidelně užívají terapii, když interval mezi dávkami léčiva může být 48 hodin. Ukázalo se, že jediné vynechání užívání amlodipinu vede pouze k mírnému snížení antihypertenzního účinku léčby [9]. Ve srovnávací studii, která studovala možnost abstinenčního syndromu při užívání amlodipinu a perindoprilu, provedené Zannadem F. a kol., Bylo prokázáno, že 48 hodin po užití poslední dávky amlodipinu byl zaznamenán pouze mírný nárůst krevního tlaku a ukazatele systolického a diastolického krevního tlaku byly nižší u pacientů užívajících amlodipin než u pacientů užívajících perindopril [10]. Absence prudkého zvýšení krevního tlaku v případě neúmyslného přeskočení užívání léku naznačuje nízkou pravděpodobnost abstinenčního syndromu při užívání amlodipinu a zvyšuje bezpečnost léčby.
Možnost a účelnost kombinované terapie s antagonisty vápníku a dalšími léky
Kombinovaná terapie arteriální hypertenze může být použita jak pro dosažení výraznějšího snížení krevního tlaku, tak pro snížení dávky léku a snížení pravděpodobnosti vedlejších účinků.
U různých podskupin těchto léků by měla být zvážena proveditelnost a proveditelnost kombinované terapie ve vztahu k antagonistům vápníku. Verapamil a diltiazem jsou tedy dobře kombinovány s většinou ostatních skupin antihypertenziv, s výjimkou b-blokátorů. V druhém případě se pravděpodobnost vedlejších účinků každého léčiva výrazně zvyšuje. Na druhé straně antagonisté dihydropyridinu vápenatého dobře fungují s b-blokátory. Tato kombinace nejen významně zvyšuje závažnost hypotenzního účinku, ale také významně snižuje pravděpodobnost vedlejších účinků. Zejména tachykardie, která se může objevit při jmenování dlouhodobě působících dihydropyridinových antagonistů vápníku [11], je zcela eliminována, když je k terapii přidán b-adrenergní blokátor..
Dihydropyridinové vápníkové antagonisty jsou navíc dobře kombinovány s ACE inhibitory, diuretiky. Takové kombinace byly úspěšně použity v řadě velkých mezinárodních studií [12, 13].
Ovlivňují antagonisté vápníku prognózu života pacientů?
Od poloviny 90. let probíhá diskuse o tom, zda je dlouhodobé používání antagonistů vápníku bezpečné. Důvodem pro to byla data získaná v 80. letech, která prokázala schopnost krátkodobě působících antagonistů dihydropyridinu vápenatého, předepsaných bez blokátorů, negativně ovlivnit výsledek onemocnění u pacientů s nestabilní anginou pectoris a akutním infarktem myokardu [4,11]. Neexistují žádné zvláštní studie prokazující možnost negativního účinku dlouhodobě působících antagonistů vápníku ani u pacientů s ischemickou chorobou srdeční ani u pacientů s arteriální hypertenzí. Lancet v roce 2000 zveřejnil data zvláštní analýzy [12], která prokazuje, že dlouhodobé užívání dlouhodobě působících antagonistů vápníku u pacientů s arteriální hypertenzí je nejen bezpečné, ale také vede k významnému snížení pravděpodobnosti rozvoje mozkové mrtvice a pravděpodobnosti rozvoje koronárních srdečních chorob a jeho komplikace. Podle této analýzy nebyla účinnost a bezpečnost antagonistů vápníku v žádném případě nižší než účinnost ACE inhibitorů..
Bezpečnost dlouhodobé léčby hypertenze dlouhodobě působícími antagonisty vápníku ze skupiny dihydropyridinů je potvrzena výsledky nedávno dokončených studií HOT a INSIGHT. Ve studii HOT (Hypertension Optimal Treatment) bylo prokázáno, že významné snížení diastolického krevního tlaku (v průměru na 82,6 mm Hg) pod vlivem lékové terapie felodipinem, a to jak ve formě monoterapie, tak v kombinaci s jinými antihypertenzivy, vede k významnému snížení pravděpodobnosti kardiovaskulárních komplikací a zvýšení průměrné délky života pacientů [13].
Studie INSIGHT (Intervence studie NIFedipine GITS Study jako cíl při léčbě hepatitidy) prokázala, že dlouhodobé podávání zvláštní dávkové formy nifedipinu, nifedipin-GITS (gastrointestinální terapeutický systém) pacientům s arteriální hypertenzí není o nic méně účinné a bezpečné než diuretická léčba. Další analýza provedená v rámci této studie ukázala, že nifedipin má pozitivní vliv na prognózu života pacientů a závažnost tohoto působení nifedipinu není nižší než účinnost diuretik [13]..
Dosavadní data tedy přesvědčivě naznačují účinnost a bezpečnost léčby antagonisty vápníku při dlouhodobém působení u pacientů s arteriální hypertenzí. V některých případech, když je použití jiných antihypertenziv kontraindikováno, mohou být tyto léky volbou drog. Schopnost předepisovat tyto léky jednou denně je činí velmi vhodnými pro dlouhodobé pravidelné léčení..
1. Abernethy DR. Farmakokinetický profil amlodipinu. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Farmakologický profil amlodipinu Am J Cardiol 1989; 64: 101-201 Am Heart J 1989; 118: 1100-1103.
2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Farmakologický profil amlodipinu. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.
3. Packer M., O'Connor C., Ghali J. et. al. Vliv amlodipinu na nemocnost a úmrtnost při těžkém chronickém srdečním selhání. Nový. Engl. J. Med. 1996; 335: 1107-1114.
4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. Porovnání účinků nifedipinu a verapamilu na výkonnost cvičení u pacientů s mírnou až střední hypertenzí. Dopoledne. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 - 1032.
5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Poměr / maximální poměr inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu a antagonistů vápníku jednou denně. Am. J. Hypertens 1996; 9: 633-643.
6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostické důsledky echokardiograficky stanovené hmotnosti levé komory ve studii Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 1561-1566.
7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Zvrácení hypertrofie levé komory u hypertenzních pacientů. Meta analýza 109 léčebných studií. Am J Hypertens 1992; 5: 95-110.
8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodipin: Účinný při léčbě mírné až střední základní hypertenze a hypertenze levé komory. Cardiology 2001; 96: 10-18.