Blokátory receptoru angiotensinu: seznam nejlepších léků a jejich mechanismu účinku

Systém renín-angiotensin-aldosteron (RAAS) je zodpovědný za udržování normálního krevního tlaku v těle. Reguluje objem krve čerpané srdečním svalem. Proto, když se ukazatele krevního tlaku odchylují od normy, často se používají farmakologická léčiva, která ovlivňují tento složitý řetězec biochemických reakcí.

Mezi tyto léky patří skupina běžná v kardiologii a terapii - blokátory receptoru angiotensinu. Užívání tablet tohoto typu vám umožní brzy snížit krevní tlak, snížit zátěž srdce a zabránit nebezpečným zdravotním následkům.

Úloha angiotensinu v drogách

Abychom porozuměli principu tvorby ukazatelů krevního tlaku a metodám jeho ovlivňování, musíte zvážit, jaké látky jsou do tohoto procesu zapojeny. Tělo neustále produkuje hormony a enzymy. Tři z nich ovlivňují objem plazmy v cévách. Jedná se o renin, aldosteron a angiotensin.

Když krev vstupuje do ledvin působením renínu, speciální protein, angiotensinogen, se transformuje na angiotensin 1. Tato sloučenina nehraje roli při tvorbě krevního tlaku. Za účasti angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) je přeměněn na angiotensin 2, který má vazokonstrikční vlastnosti. Tato sloučenina také stimuluje produkci aldosteronu, který vyvolává aktivní uvolňování draslíku z těla, hromadění sodíku. To vše vede ke ztrátě pružnosti cév, ke snížení schopnosti odolat zvýšenému tlaku v krevním řečišti, rozvoji arteriální hypertenze.

V důsledku neustálého nekontrolovaného účinku angiotensinu II se v těle začínají vyskytovat patologické změny. To vede k hypertrofii levé komory, abnormálnímu srdečnímu rytmu, zesílení stěn cév.

Důležité: Blokátory receptoru angiotensinu (ARBs) přerušují řetězec biochemických reakcí, takže tělo je méně citlivé na vazokonstrikční účinek angiotensinu 2.

Mechanismus působení antagonistů

Blokátory receptoru angiotensinu jsou velkou farmakologickou skupinou léčiv, která se používají při léčbě hypertenze a dalších patologií kardiovaskulárního systému a jejich důsledků..

Léčiva této kategorie inhibují receptory citlivé na angiotensin 2. Tato vlastnost nedovoluje cévám zmenšit se, a proto zvýšit krevní tlak. Inhibují také mediační procesy probíhající v sympatickém nervovém systému, což umožňuje snížit hladinu uvolňovaného norepinefrinu. Tento hormon stimuluje růst krevního tlaku.

Organoprotektivní vlastnosti ARB snižují stres na cílových orgánech a brání komplikacím ze srdce a ledvin.

Klasifikace

ARB jsou rozděleny do skupin v závislosti na aktivních složkách, které je tvoří..

Chemická klasifikace:

• deriváty bifenyltetrazolinu,
• netetrazolové bifenylové sloučeniny,
• netetrazolové sloučeniny nefenylové řady.

ARB se také liší farmakologickou aktivitou. Existují dvě skupiny:

• Přímo působící léky. Má aktivitu, která se projeví okamžitě, když droga vstoupí do těla,
• Proléčiva. Tato skupina se vyznačuje nedostatkem nezávislé činnosti. Po užití těchto léků vstupují účinné látky do jater, kde jsou přeměňovány pod vlivem svých enzymů. Teprve poté se objeví terapeutický účinek..

Vlastnosti drogové skupiny

ARB jsou schopny způsobit trvalý pokles krevního tlaku po 2-6 týdnech, pokud jsou užívány pravidelně podle pokynů lékaře. Během této doby se tělo přizpůsobí, vyvinula se ochranná reakce hormonů, aby se snížil objem plazmy v krevním řečišti. Díky tomu se cévy nezužují a tlak zůstává v rámci věkové normy.

Po jednorázovém použití dochází během prvních hodin k postupnému snižování krevního tlaku. Léčivý účinek zůstává po celý den. To umožňuje pacientovi užívat tablety předepsané ošetřujícím lékařem pouze jednou za 24 hodin..

Antagonisté receptoru angiotensinu 2 se užívají kdykoli během dne, bez ohledu na příjem potravy. Rovněž mají stejný terapeutický účinek na pacienty různých věkových skupin, pohlaví..

Pro léčbu střední a těžké arteriální hypertenze je vhodné kombinovat je s thiazidovými diuretiky. Indikátory krevního tlaku tak rychle a na dlouhou dobu klesají. Aby se nezatěžoval gastrointestinální trakt užitím dalších léků a pro pohodlí pacientů, byly vytvořeny kombinovaná antihypertenziva. Skládají se z antagonistů receptoru angiotensinu a hydrochlorothiazidu.

Kontraindikace

ARBs příznivě porovnávají s jinými antihypertenzivy s malým seznamem omezení použití.

Vzhledem k nedostatku úplných klinických a laboratorních studií v oblasti pediatrie není povoleno používat ARB k léčbě dětí mladších 18 let..

Účinné látky jsou schopny proniknout placentární bariérou. Z tohoto důvodu se nedoporučují používat během těhotenství. Negativní účinek ARB na plod byl prokázán, což vede k závažným patologiím, zhoršenému nitroděložnímu vývoji a smrti. Možné selhání ledvin, mozkový edém, hypotenze.

Kojící ženy nesmějí být léčeny léky ze skupiny antagonistů receptoru angiotensinu. Ve studiích prováděných na pokusných zvířatech byly ve mateřském mléce zjištěny vysoké koncentrace účinných látek a jejich poločasů rozpadu.

Léky jsou předepisovány pod dohledem ošetřujícího lékaře pacientům se zhoršenou rovnováhou sodíku v těle nebo pravidelně podstupujícím hemodialýzu.

Důležité! Přestože se blokátory prodávají v lékárně bez lékařského předpisu, nedoporučuje se užívat je sami. Před zahájením léčby musíte být vyšetřeni.

Efektivní ARB

Každé z léčiv má jinou účinnou látku a farmakokinetiku. Dávka léku a délka léčby by měla být vybrána pro každého pacienta výlučně lékařem, na základě charakteristik zdraví, průvodních patologií, věku.

Seznam léků, které se osvědčily v medicíně:

• Blockchain. Pacienti dobře snášejí. Podporuje vylučování přebytečné kyseliny močové z těla, chrání ledviny před vysokým tlakem, zejména u pacientů s diabetem. Používá se v kombinaci s diuretiky. Zlepšuje krevní oběh v mozkových cévách, pomáhá normalizovat metabolické procesy a stimuluje paměť. Cena - asi 400 rublů,
• Teveten. Účinně snižuje krevní tlak bez ovlivnění srdeční frekvence, hladiny cukru a triglyceridů v plazmě. Zlepšuje krevní oběh v ledvinách. Současné použití s ​​inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin u pacientů s nefropatií se nedoporučuje. Kontraindikace: těhotenství a období kojení, individuální nesnášenlivost složek léčiva, stenóza renální tepny. Cena - 1500-2000 rublů,
• Irbesartan. Během první hodiny se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Dosahuje maximální koncentrace v plazmě po 2 hodinách. Používá se při léčbě hypertenze komplikované patologickými procesy v ledvinách. Schváleno pro léčbu pacientů s diabetem typu II. Při těžké hypertenzi je přípustné kombinovat s blokátory kalciových kanálů, betablokátory a diuretiky. V tomto případě se zvyšuje hypotenzní účinek všech léků.,
• Útok. Tablety obsahují 8 nebo 16 mg účinné látky - kandesartan. Terapeutický účinek se objevuje za několik hodin po první dávce, trvá jeden den. Nemění tepovou frekvenci. Velkou výhodou této drogy je, že nezpůsobuje abstinenční příznaky. Podle výsledků výzkumu Atakand snižuje počet komplikací v podobě srdečního selhání, zlepšuje kontraktilní funkci levé komory. Patří do skupiny proléčiv, která začínají fungovat po transformaci účinných látek v játrech. Cena - 1500 - 2800 rublů,
• Losartan. Syntetický blokátor receptorů angiotensinu 2, který je rozšířený u pacientů s hypertenzí, rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální plazmatické hladiny po 2 hodinách. Lék se vylučuje žlučí a močí. Působení losartanu na seniory se neliší, proto se často používá při jejich léčbě. Vhodný pro kombinovanou terapii arteriální hypertenze komplikované patologiemi kardiovaskulárního systému, ledvin, diabetes mellitus. Má organoprotektivní účinek na cílové orgány. Pod dohledem lékaře je povoleno používat dětem starším 12 let, a to přesně podle pokynů. Cena - 100 - 500 rublů, v závislosti na počtu tablet v balení,

• Mikardis. Kromě výrazného hypotenzního účinku má organoprotektivní vlastnosti. Chrání srdce před škodlivými účinky vysokého krevního tlaku, zmírňuje stres, zabraňuje rozvoji komplikací. Snižuje riziko úmrtnosti na kardiovaskulární patologie u starších pacientů. Kontraindikace: poruchy žlučových cest, děti do 18 let, těhotné a kojící ženy. Cena - 1700 - 2300 rublů,

Důležité! Arteriální hypertenze je nebezpečné onemocnění, které vyžaduje komplexní a včasnou léčbu. Blokátory receptoru angiotensinu účinně pomáhají snižovat krevní tlak s minimálními vedlejšími účinky a kontraindikacemi.

• Cardosal. Obsahuje silnou antihypertenzní složku - olmesartan. Terapeutický účinek trvá celý den. Při pravidelném užívání dává stabilní výsledek za 6 až 8 týdnů. Neexistuje žádný abstinenční syndrom. Rychle uvolňuje krevní cévy, zlepšuje krevní oběh a zabraňuje mozkovému krvácení. Cena - asi 1000 rublů,
• Lorista. Syntetický antagonista, který účinně blokuje receptory angiotensinu. Po 2-3 hodinách dosáhne maximální koncentrace v krvi a začne působit. Vylučuje se močí. Pacienti starší 60 let dobře snášejí komplikace v močovém systému, diabetes mellitus. Užívání drogy je považováno za profylaktické, aby se zabránilo mozkovým mrtvicím a infarktu myokardu..

Antagonisté receptoru angiotensinu II v kardiologické praxi: moderní pohled na problém

* Impact factor pro rok 2018 podle RSCI

Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.

Přečtěte si nové vydání

Antagonisté receptoru angiotensinu II (ARA II) jsou jednou z nových a nejrychleji rostoucích tříd antihypertenziv. Poté, co se objevili na počátku 90. let XX. Století, obsadili sartané sekundární postavení. Předpokládalo se, že hlavním výklenkem pro jejich použití je léčba pacientů nesnášenlivých užívat inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) v důsledku výskytu kašle. Od svého prvního objevu vyvinula ARA II obtížnou cestu vývoje z nových léků pro léčbu arteriální hypertenze (AH), charakterizovaných především vynikající tolerancí, k jedné z hlavních tříd srdečních léků, které prokázaly svou vynikající účinnost při prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s hypertenzí, srdečním selháním, fibrilací síní, po infarktu myokardu, s patologií ledvin.

V relativně krátkém časovém období bylo nashromážděno kritické množství důležitých experimentálních a klinických údajů, které radikálně změnily koncept sartanů. V současné době není pochyb o tom, že příznivý účinek ARA II není omezen na snížení krevního tlaku (TK) hypertenze. To umožnilo evropským odborníkům přiměřeně zavést nové indikace do současných doporučení pro léčbu hypertenze zveřejněných v roce 2007 [1]. Sartans, spolu s ACE inhibitory, diuretiky, b-blokátory, antagonisty vápníku, mohou být stejně pacientem s hypertenzí jak léčivem první volby, tak složkou kombinované terapie. Nové situace, pokud jde o předchozí verzi doporučení, která odůvodňují volbu ve prospěch ARA II oproti jiným třídám antihypertenziv, jsou anamnéza infarktu myokardu, diabetes mellitus (spolu s ACE inhibitory), paroxysmální fibrilace síní (spolu s ACE inhibitory), metabolický syndrom (spolu s Inhibitory ACE, antagonisté vápníku) (tabulka 1).
Kašel při užívání inhibitorů ACE ARA II účinně brání interferenci systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) při vaskulárních, tkáňových a buněčných reakcích. Sartani jsou vysoce selektivní léčivé sloučeniny, které selektivně blokují receptory typu 1 pro angiotensin II a zjevně podporují stimulaci receptorů angiotensinu II typu 2. Blokáda RAAS, dosažená pomocí sartanů, je co možná nejúplnější, protože brání účinku na specifické receptory angiotensinu II, produkovaného nejen hlavní cestou, ale také dalšími cestami. Selektivní účinek na receptory angiotensinu II typu 1 je kombinován se zachováním metabolismu enkefalinů, bradykininu a dalších biologicky aktivních peptidů, konkrétně se zvýšením aktivity kininového systému během léčby ACE inhibitory, jsou spojeny takové nežádoucí účinky, jako je suchý kašel a angioedém. Stimulace receptorů angiotenzinu II typu 2 vede k příznivým antiproliferačním účinkům a vazodilataci.
Sartans v léčbě
arteriální hypertenze
Sartani mají jedinečný profil tolerance ve všech použitých dávkovacích režimech: zvyšování dávky nezvyšuje výskyt vedlejších účinků, což výrazně zvyšuje přilnavost pacienta k léčbě. Vynikající tolerance sartanů, srovnatelná s tolerancí při užívání placeba, byla donedávna považována za hlavní výhodu této skupiny léčiv, avšak v posledních letech se nahromadil dostatek materiálu, což potvrzuje, že účinnost ARA II není v žádném případě nižší než hlavní třídy antihypertenziv..
V roce 2008 byla provedena metaanalýza za účelem posouzení srovnávací účinnosti ACE inhibitorů a ARA II při léčbě hypertenze [2]. Po statistické analýze výsledků 61 studií, včetně 47 randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), autoři dospěli k závěru, že jak ARA II, tak ACE inhibitory mají podobnou schopnost snižovat zvýšený krevní tlak během dlouhodobého sledování u pacientů s hypertenzí. U 37 RCT nebyly žádné rozdíly v dynamice krevního tlaku, v 8 RCT měla ARA II vyšší antihypertenzivitu a ve dvou ACE inhibitorech. Navíc obě studie, ve kterých inhibitory ACE excelentní, předpokládaly srovnání 50 mg losartanu s 20 mg enalaprilu, zatímco při předepisování 100 mg losartanu ve srovnání s 10–20 mg enalaprilu nebyly pozorovány žádné rozdíly ve stupni snížení krevního tlaku. V analyzovaných studiích bylo možné pomocí monoterapie s ACE inhibitorem nebo ARA II v průměru dosáhnout úspěchu u 55% pacientů. Kritéria úspěchu léčby znamenala nejen neexistenci potřeby předepsat další terapii, ale také adekvátní dodržování pacienta léčbou po celou dobu pozorování. Proto podle autorů byly výhody sartanů primárně spojeny s lepší snášenlivostí terapie, což bylo zvláště jasně prokázáno v retrospektivních kohortních studiích, kde frekvence odběru léčby byla významně vyšší ve skupině pacientů léčených ACE inhibitory. Nejčastějšími vedlejšími účinky byly bolest hlavy, závratě a kašel a během metaanalýzy nebyly žádné rozdíly ve frekvenci prvních dvou příznaků, zatímco kašel byl významně častěji detekován u ACE inhibitorů ve srovnání s ARA II (9,9%) vs 3,2% - v RCT, 1,7% vs. 0,6% v kohortových studiích, v tomto pořadí).
Autoři velké meta-regresní analýzy hodnotící na lécích blokujících RAAS závislé na krevním tlaku a na krevním tlaku dospěli k závěru, že schopnost inhibitorů ARA II a ACE pozitivně ovlivnit výskyt koronárních příhod spojených se snížením krevního tlaku je stejná [3]. Malé další účinky na krevní tlak nezávislé na třídě ACE inhibitorů.
Klinické studie srovnávající účinek ARA II a dalších antihypertenziv na morbiditu a mortalitu při hypertenzi ukázaly, že sartani nejsou nejen antihypertenzivní účinnosti horší, ale v některých situacích dokonce překonávají představitele tradičních tříd srdečních léčiv v jejich schopnosti ovlivňovat prognózu..
Ve studii LIFE, která zahrnovala více než 9 000 pacientů s hypertenzí a EKG známkami hypertrofie levé komory, bylo ve skupině léčené počínaje losartanem dosaženo během 5 let sledování krevního tlaku srovnatelného s tlakem ve skupině atenololu. Současně byl losartan o 13% účinnější při prevenci kardiovaskulárních příhod (p = 0,02), o 25% účinnější při prevenci mozkových příhod (p = 0,02) a ve stejné míře jako atenolol zabraňoval rozvoji infarktu myokardu [4]. Současně losartan ve větší míře ve srovnání s atenololem přispěl k regresi hypertrofie levé komory..
Candesartan ve studii SCOPE ve srovnání se placebem a standardní terapií významně předešel vývoji nefatálních mrtvic u starších pacientů, čímž se snížil krevní tlak ve větší míře [5]..
Srovnání účinnosti terapie založené na eprosartanu a nitrendipinu při sekundární prevenci cévní mozkové příhody bylo provedeno ve studii MOSES, která zahrnovala 1352 pacientů s hypertenzí, kteří podstoupili akutní cerebrovaskulární příhodu. V průběhu celého období (2,5 roku) došlo ke srovnatelnému poklesu SBP a DBP a nedošlo k významným rozdílům ve frekvenci předepisování kombinované terapie. Eprosartan snížil riziko vzniku cerebrovaskulárních komplikací o 25%. Skupina eprosartanu dosáhla výhody oproti skupině pacientů léčených nitrendipinem, pokud jde o snížení celkové úmrtnosti a výskytu kardiovaskulárních komplikací [6]. Můžeme tedy hovořit o důkazu kardio- a cerebroprotektivních vlastností ARA II.
Srovnání antihypertenzní síly valsartanu a amlodipinu ve studii VALUE bylo ve prospěch antagonisty vápníkových kanálů, což bylo doprovázeno výrazným snížením incidence infarktu myokardu a trendem ke snížení výskytu mozkových příhod ve skupině amlodipinů [7]. Současně v této studii nebyly získány žádné významné rozdíly v účinku na celkovou úmrtnost..
Přes stejný mechanismus účinku se léky ve stejné třídě poněkud liší ve svých farmakokinetických vlastnostech a účinnosti. Prospektivní, randomizovaná, srovnávací studie COSIMA hodnotila antihypertenzní účinnost kombinované terapie s diuretikem a ARA II. Pacientům s hypertenzí po 5 týdnech monoterapie hydrochlorothiazidem 12,5 mg byl předepsán valsartan 80 mg nebo irbesartan 150 mg. Ve skupině irbesartanu bylo po 8 týdnech léčby možné dosáhnout cílových hodnot BP ve významně větším počtu případů (50,2% vs. 33,2%, p = 0,0003), rozdíly ve stupni snížení systolického a diastolického krevního tlaku se také významně lišily ve prospěch irbesartanu [ 8]. Návrh této studie nebyl vybrán náhodou. Asi 2/3 pacientů s hypertenzí potřebují kombinovanou terapii k dosažení cílové úrovně hypertenze. Podle nejnovějších evropských směrnic pro léčbu hypertenze by všem vysoce a velmi rizikovým pacientům měla být jako počáteční terapie předepsána kombinace dvou antihypertenziv [1]. Kombinace sartanů s diuretiky nebo antagonisty vápníku jsou považovány za platné. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem je zvýšení dávky na maximum sartanů a inhibitorů ACE doprovázeno mírným zvýšením antihypertenzního účinku, zatímco kombinace ARA II s nízkými dávkami diuretik významně zesiluje pokles krevního tlaku [9]. Zejména při porovnání účinnosti irbesartanu a hydrochlorothiazidu (HCTZ) v monoterapii a jejich kombinací ve studii s designem matrice 4 x 4 (fixní kombinace irbesartanu v dávce 0; 37,5; 100; 300 mg a HCTZ v dávce 0 ; 6,25; 12,5; 25 mg) prokázalo, že pokles diastolického krevního tlaku při užívání placeba průměrně 3,5 mm Hg, irbesartan - od 7,1 do 10,2 mm Hg, HCTZ; - od 5,1 do 8,3 mm Hg a v kombinaci - od 8,1 do 15,0 mm Hg. [devět]. Kromě toho vám taková kombinace umožňuje vyrovnat možné vedlejší účinky diuretik (hypokalémie, zvýšené hladiny kreatininu, kyseliny močové, glukózy) a sartanů (hyperkalémie) [9]..
Sartans v terapii
chronické srdce
nedostatečnost
Aktivace RAAS je považována za jedno z klíčových odkazů v patogenezi srdečního selhání (HF), což přispívá k rozvoji remodelace kardiovaskulárního systému a progresi onemocnění. O použití ARA II u pacientů s chronickým srdečním selháním se ve vědeckých kruzích diskutovalo již dlouhou dobu. Byly možné dvě strategie pro použití ARA II při srdečním selhání: spolu s ACE inhibitorem a místo nich.
Ve studiích ELITE, ELITE-2 byla poprvé potvrzena možnost použití sartanů jako léčiva pro léčbu chronického srdečního selhání. Léčba kaptoprilem a losartanem u pacientů se srdečním selháním měla stejný účinek na mortalitu ve studii ELITE-2 (10,4% vs. 11,7%), když byla sledována po dobu 555 dnů [10]. Současně byl losartan významně lépe snášen než kaptopril. Ve skupině sartanů bylo kvůli nepříznivým účinkům nuceno ukončit léčbu 9,7% pacientů a ve skupině inhibitorů ACE 14,7%. Podobné výsledky byly získány ve studii OPTIMAAL, která zahrnovala pacienty se srdečním selháním, kteří podstoupili infarkt myokardu: úmrtnost ve skupině losartanu s následným sledováním po dobu 2,7 roku byla 18% a významně se nelišila od úmrtnosti ve skupině kaptoprilu - 16% [11]. Stejné výsledky byly potvrzeny studií VALIANT [12]: u pacientů po infarktu myokardu komplikovaných systolickou dysfunkcí levé komory, srdeční selhání, ani léčba valsartanem, ani kaptoprilem, ani kombinace obou léčiv neměla žádné výhody v mortalitě a dalších klinických výsledcích. Inhibitory ACE a sartany jsou tedy stejně schopné zlepšit prognózu u pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory..
30% až 50% pacientů se symptomy městnavého srdečního selhání má normální nebo téměř normální ejekční frakci - tzv. HF se zachovanou ejekční frakcí (EF), zatímco úmrtnost mezi těmito pacienty je téměř stejně vysoká jako u pacientů se zhoršenou systolickou funkcí [13]. Při diastolickém srdečním selhání zůstávají rozměry levé komory a ejekční frakce normální, ale dochází ke zvýšení tuhosti stěny a zhoršeným relaxačním procesům, což vede ke snížení plnění levé komory při normálním tlaku v levé síni [14]. U pacienta s izolovaným diastolickým srdečním selháním se srdce zpravidla vyrovnává s funkcí uspokojování metabolických potřeb těla, avšak vysoký end-diastolický tlak levé komory se přenáší na cévy plicního kruhu, což vede ke stagnaci, dušnosti a dalším příznakům srdečního selhání levé komory [15]. Léky blokující RAAS, podporující reverzní remodelaci kardiovaskulárního systému, by měly mít potenciálně pozitivní vliv na prognózu v této kategorii pacientů, ale dnes je důkazní základna o účinnosti užívání jedné nebo druhé skupiny léků zjevně nedostatečná.
Prokázaná účinnost u pacientů s narušenou systolickou funkcí nelze extrapolovat na pacienty s izolovanou poruchou diastolické funkce levé komory. Je známo, že častěji se HF s intaktním EF vyskytuje u starších pacientů (> 75 let), u žen je větší pravděpodobnost, že u mužů bude mít dlouhou anamnézu hypertenze, obezity, a méně často k označení předchozího infarktu myokardu..
Výsledky studie I-PRESERVE budou brzy zveřejněny, které zodpoví otázku, zda terapie irbesartanem u pacientů s diastolickým srdečním selháním se zachovanou systolickou funkcí může poskytnout další výhody, pokud jde o prognózu. Nespornou výhodou této plánované studie je výběr populace pacientů [13]. Studie I-PRESERVE zahrnovala 4133 pacientů podobných věku, pohlaví, antropometrických údajů, průměrných hodnot ejekční frakce levé komory, závažnosti klinických projevů selhání oběhu u skutečné populace pacientů trpících srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Průměrný věk pacientů je 72 let, 60% jsou ženy, průměrný EF je 59%. U 64% pacientů je příčinou srdečního selhání hypertenze, malá část pacientů měla v anamnéze infarkt myokardu (23%), koronární revaskularizaci (13%), fibrilaci síní (29%). Vzorek pacientů se tedy radikálně liší od vzorku jedné z větví studie CHARM (CHARM - konzervovaná), která studovala výhody použití kandesartanu u pacientů se srdečním selháním se zachovaným EF [16]. Na konci 36měsíčního sledování bylo ve studii CHARM-Preserved zaznamenáno významné snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání, ale nebyly získány žádné absolutní výhody sartanů, pokud jde o snížení frekvence mrtvic, srdečních záchvatů a revaskularizace myokardu. To lze na jedné straně vysvětlit krátkým trváním sledování a na druhé straně zvláštností inkluzních kritérií, díky nimž se studie týkala pacientů, kteří se lišili od skutečné populace pacientů se SZ s zachovaným EF (průměrný věk 67 let, pouze 40% žen, průměrně EF - 54%, pouze 23% pacientů mělo hypertenzi jako příčinu HF, více než polovina pacientů trpěla IHD).
Až do nedávné doby zůstávala otevřená otázka možnosti kombinovaného použití sartanů a ACE inhibitorů u vysoce rizikových pacientů. Předpokládalo se, že kombinovaný účinek těchto tříd léků by plně blokoval RAAS, čímž by se výrazně zlepšila prognóza. Posledním bodem v této diskusi byly výsledky nedávno dokončené studie ONTARGET [17]. Pacientům s vysokým rizikem arteriální hypertenze, kteří trpěli onemocněním koronárních tepen, aterosklerózou dolních končetin, diabetem mellitus, po infarktu myokardu, cévní mozkovou příhodou, byla předepsána léčba telmisartanem 80 mg nebo ramipril 10 mg nebo jejich kombinací. Primárním kombinovaným koncovým bodem byla smrt z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, mrtvice, hospitalizace pro srdeční selhání. Do studie bylo zařazeno více než 25 tisíc pacientů. Na konci sledování (56 měsíců) nebyly žádné rozdíly ve výskytu primárního cílového ukazatele (16,5% ve skupině s ramiprilem vs. 16,7% ve skupině s telmisartanem, RR 1,01, 95% CI 0,94–1,09)... Ve srovnání se skupinou s ramiprilem měla skupina telmisartanu méně kašle (4,2% vs. 1,1%, str

Blokátory receptoru angiotensinu II

Hlavní údaje:

Nejčastější nežádoucí účinky: závratě, únava, nadměrný pokles krevního tlaku (hlavně při kombinaci s diuretiky).

Hlavní kontraindikace: těhotenství, kojení, individuální nesnášenlivost.

Vlastnosti: blokátory receptorů angiotensinu II - jedna z nejnovějších a nejmodernějších skupin antihypertenziv. Pokud jde o mechanismus účinku, jsou podobné inhibitorům ACE a brání interakci silné vazokonstrikční látky angiotensinu II s buňkami našeho těla.

Protože angiotensin nemůže mít účinek, cévy se nezužují a krevní tlak nezvyšuje. Tato skupina léků je dobře tolerována a má málo vedlejších účinků. Všechny blokátory receptoru angiotensinu II fungují dlouhodobě, účinek snižování krevního tlaku trvá 24 hodin. Při užívání léků této skupiny se krevní tlak zpravidla nesnižuje, pokud je v normálním rozmezí..

Důležité informace pro pacienta:

Neočekávejte okamžitý antihypertenzivní účinek blokátorů receptoru angiotensinu II. Trvalé snížení krevního tlaku se objevuje po 2-4 týdnech léčby a zvyšuje se o 6-8 týdnů léčby.

Léčebný režim těchto léků by měl předepisovat pouze lékař. Řekne vám, která léčiva by měla být použita navíc během období, kdy se tělo přizpůsobí blokátorům receptoru angiotensinu II.

Nezapomeňte, že samoléčení je život ohrožující, poraďte se se svým lékařem ohledně použití jakýchkoli léků.

Antagonista receptoru angiotensinu II

Blokátory receptoru angiotensinu (AT) II (sartany) jsou skupinou antihypertenziv, která působí na systém renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Selektivně blokují receptory AT II, ​​eliminují nepříznivé biologické účinky ATP (vazokonstrikce, sekrece aldosteronu, aktivace SAS, proliferace hladkých svalů cév a myokardu).

Mechanismus účinku

Na rozdíl od ACE inhibitorů, sartany blokují tvorbu AT II, ​​aniž by ovlivňovaly celý řetězec přeměny AT I na AT II, ​​včetně enzymů - angiotensin-konvertující enzym, chymasy, endoteliální a renální peptidázy, tkáňový aktivátor plasminogenu - TAP atd..

V současné době jsou nejlépe studovány dva typy receptorů AT II, ​​které vykonávají různé funkce: AT₁ a AT₂:

• Vasokonstrikce.
• Stimulace syntézy a sekrece aldosteronu.
• Tubulární reabsorpce Na +.
• Snížený průtok krve ledvinami.
• Proliferace buněk hladkého svalstva.
• Hypertrofie srdečního svalu.
• Zvýšené uvolňování noradrenalinu.
• Stimulace uvolňování vasopressinu.
• Inhibice tvorby reninu.
• Povzbuzující žízeň.

• Vasodilatace.
• Natriuretická akce.
• Uvolňování NO a prostacyklinu.
• Antiproliferativní účinek.
• Stimulace apoptózy.
• Diferenciace a vývoj embryonálních tkání.

AT receptory₁ lokalizované ve cévní stěně, nadledvinách, játrech. Prostřednictvím AT receptorů₁ jsou realizovány nežádoucí účinky AT II: vazokonstrikce, sekrece aldosteronu, vazopresinu, norepinefrinu, retence tekutin, proliferace buněk hladkého svalstva a hyperplázie kardiomyocytů, aktivace sympaticko-adrenálního systému (SAS), stejně jako mechanismus negativní zpětné vazby RAAS - tvorba reninu. AT receptory₂ také široce zastoupený v těle: centrální nervový systém, cévní endotel, nadledvinky, reprodukční orgány (vaječníky, děloha). AT receptory₂ vykonávají fyziologické funkce, jako je vazodilatace, hojení, opravy a regenerace, antiproliferativní působení, diferenciace a vývoj embryonálních tkání. Množství AT receptorů₂ v tkáních je nestabilní: jejich počet prudce roste s poškozením tkáně a potřebou reparativních procesů.

Působení ACE inhibitorů není specifické. Je zprostředkováno prostřednictvím ACE, které blokuje tvorbu AT II na jedné straně a na druhé straně je kininázou, která hraje klíčovou roli v systému kininů. V důsledku toho je destrukce bradykininu blokována a zvyšuje se uvolňování vazodilatačních prostaglandinů (PgE, PgI) a oxidu dusnatého (NO), modulátoru endotelové funkce. S tímto mechanismem účinku ACE inhibitorů je spojen vývoj nej klinicky významných vedlejších účinků - kašel, vyrážka, angioedém, nadměrná vazodilatace a prudké snížení krevního tlaku. To může vést ke špatné toleranci ACE inhibitorů a odmítnutí pacientů je užívat. Blokátory receptoru AT II mají specifický účinek a blokují pouze biologické účinky AT II, ​​aniž by interferovaly s kininovým systémem, což zlepšuje snášenlivost těchto léků.

Inhibitory ACE, blokující tvorbu AT II, ​​inhibují účinky stimulace jako AT receptory₁, a AT₂. V tomto případě jsou blokovány nejen nežádoucí, ale také fyziologické účinky AT II zprostředkované AT receptory.₂, zejména oprava, regenerace, antiproliferativní účinek a další vazodilatace. Blokátory AT II receptorů mají selektivitu účinku pouze ve vztahu k AT receptorům₁, tím blokuje škodlivé účinky AT II. V důsledku zvýšení hladiny AT II a dalších produktů degradace AT (AT III, AT IV, AT 1-7) v důsledku blokování mechanismu negativní zpětné vazby jsou receptory stimulovány.₂.

V současné době byly vytvořeny nepeptidové blokátory receptorů AT II. Z hlediska chemické struktury patří blokátory AT II receptorů do 4 skupin:

• bifenylové deriváty tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan);
• deriváty fenyl-tetrazolu (telmisartan);
• nefenylové nettetrazoly (eprosartan);
• neheterocyklické deriváty (valsartan).

Některé blokátory receptorů AT II jsou farmakologicky aktivní (telmisartan, irbesartan, eprosartan); jiní jsou proléčiva (losartan, candesartan).

Blokátory receptoru AT II se vyznačují vysokým stupněm selektivity pro AT₁-receptory (poměr AT₁-a AT₂-selektivita je 10 000 až 30 000: 1). Farmakologicky blokátory receptorů AT₁ liší se v síle vazby na receptory (afinita) a povaze vazby (kompetitivní nebo nekompetitivní). Blokátor receptoru AT₁ losartan je charakterizován nejnižší vazebnou silou k AT receptorům₁, jeho aktivní metabolit se váže 10krát silněji než losartan. Afinita nových blokátorů AT receptorů₁ 10krát více, což se vyznačuje výraznějším klinickým účinkem. Rozdíly v síle vazby na receptory také ovlivňují sílu vazby, která charakterizuje dobu působení. V losartanu je tedy doba účinku nejkratší a je asi 12 hodin, v valsartanu - asi 24 hodin, v telmisartanu - více než 24 hodin.

Drtivá většina blokátorů AT receptorů₁ jsou nekompetitivní blokátory AT II, ​​které společně s vysokým stupněm vazby k receptoru činí jejich farmakologickou kinetiku nevratnou (například irbesartan, candesartan, telmisartan). Losartan je slabý kompetitivní blokátor, ale díky přítomnosti aktivního metabolitu, který nekompetitivně inhibuje AT II, ​​také patří do skupiny nekompetitivních blokátorů. Eprosartan je jediným konkurenčním blokátorem, jehož působení lze překonat vysokými koncentracemi AT II.

Blokátory AT receptorů₁ mají komplexní neurohumorální mechanismus vazodilatačního účinku, včetně účinku na dva nejdůležitější systémy těla - RAAS a SAS, které se podílejí na patogenezi vývoje mnoha kardiovaskulárních chorob. Blokátory AT receptorů₁ blokovat účinky AT II zprostředkované prostřednictvím AT₁-receptory cév a nadledvin, jako je křeč arteriol, retence sodíku a vody, remodelace cévní stěny a myokardu. Kromě toho tato léčiva interagují s presynaptickými receptory noradrenergních neuronů, což zabraňuje uvolňování norepinefrinu do synaptické štěrbiny, a tím brání vazokonstrikčnímu účinku sympatického nervového systému. V důsledku toho blokátory AT receptorů₁ způsobit systémovou vazodilataci a snížení celkového periferního vaskulárního odporu bez zvýšení srdeční frekvence; natriuretické a diuretické účinky. Kromě toho blokátory AT receptorů₁ mají antiproliferativní účinek, zejména v kardiovaskulárním systému. Hemodynamické a neurohumorální farmakodynamické účinky blokátorů AT receptorů₁ určit vhodnost jejich použití při arteriální hypertenzi a srdečním selhání.

Mechanismus antihypertenzivního účinku blokátorů AT receptorů₁ komplex a spočívá v odstranění vazokonstrikce způsobené AT II, ​​snížení tónu SAS a natriuretického působení. Téměř všechny blokátory receptorů AT II vykazují hypotenzní účinek, pokud se užívají jednou denně a zajišťují kontrolu krevního tlaku po dobu 24 hodin.

Antiproliferativní účinek blokátorů AT receptorů₁ způsobuje organoprotektivní účinky: kardioprotektivní - v důsledku změny myokardiální hypertrofie a hyperplazie muskulatury cévní stěny; zlepšení vaskulární endoteliální funkce; renoprotektivní.

Nejdůležitější charakteristika blokátorů AT receptorů₁ - žádný účinek na hladinu bradykininu, což je silný faktor ovlivňující mikrocirkulaci ledvin. Ukázalo se, že akumulace bradykininu v důsledku působení ACE inhibitorů vede k výraznějšímu snížení tónu efektorových renálních arteriol. To může být příčinou snížení intraglomerulárního tlaku, filtrační frakce a rychlosti glomerulární filtrace při léčbě pacientů s ACE inhibitory, což je nežádoucí..

Blokátory AT receptorů₁, na rozdíl od ACE inhibitorů mají méně výrazný účinek na tón efektorových arteriol, zvyšují efektivní průtok krve ledvinami a nemění významně rychlost glomerulární filtrace. V důsledku toho je pozorováno snížení intraglomerulárního tlaku a filtrační frakce a je dosaženo renoprotektivního účinku. Jíst stravu s nízkým obsahem stolní soli zesiluje renální a neurohumorální účinky blokátorů AT receptorů₁: hladina aldosteronu se výrazněji snižuje, zvyšuje se aktivita plazmatického renínu a stimuluje se natriuréza, zatímco rychlost glomerulární filtrace se nemění. Tyto účinky jsou způsobeny blokádou AT receptorů₁, regulace reabsorpce sodíku v distálních renálních tubulích. Se zvýšeným příjmem stolní soli do těla tyto účinky oslabují.

U pacientů s hypertenzí a chronickým selháním ledvin (CRF), blokátory AT receptorů₁ udržují efektivní průtok krve ledvinami a nemění významně sníženou rychlost glomerulární filtrace.

Renoprotektivní účinek blokátorů AT receptorů₁ se také projevuje snížením mikroalbuminurie u pacientů s hypertenzí a diabetickou nefropatií.

Renální účinky blokátorů AT receptorů₁ projevují se, když jsou použity v menších dávkách než dávky, které dávají hypotenzivní účinek. To může mít další klinický význam u pacientů s těžkým CRF nebo CHF, zatímco ACE inhibitory, dokonce i ve snížených dávkách, vedou ke zvýšené azotemii a těžké arteriální hypotenzi..

Nejdůležitější rozdíly ve farmakodynamických účincích blokátorů AT receptorů₁ z účinků ACE inhibitorů jsou následující:

• eliminace biologických účinků AT II v tkáních, zprostředkovaná blokováním AT receptorů₁ (úplnější blokování nepříznivých účinků AT II);
• zvýšení účinku AT II na AT receptory₂, který doplňuje vazodilatační a antiproliferativní účinek;
• měkčí účinek na renální hemodynamiku;
• nedostatek nežádoucích účinků spojených s aktivací kininového systému.

Farmakokinetika

Farmakokinetika blokátorů AT receptorů₁ je stanovena lipofilitou, která charakterizuje nejen stabilní farmakokinetiku, ale také určuje stupeň distribuce tkání a vliv na tkáňový RAAS. Losartan je nejvíce hydrofilní droga, telmisartan je nejvíce lipofilní.

Blokátory AT receptorů₁ farmakokinetické vlastnosti se liší v biologické dostupnosti, poločasu (T_1/2), metabolismus. První blokátory AT receptorů₁ vyznačuje se nízkou a variabilní biologickou dostupností (10-35%); nová léčiva se vyznačují zlepšenou stabilní biologickou dostupností (50–80%). Po perorálním podání maximální koncentrace v plazmě (T_max) je dosaženo po 2 hodinách; při delším pravidelném používání, stacionárním nebo rovnovážném stavu je koncentrace stanovena po 5-7 dnech. Blokátory AT receptorů₁ charakterizovaný vysokým stupněm vazby na plazmatické proteiny (více než 90%), hlavně s albuminem, částečně s a₁-kyselý glykoprotein, y-globulin a lipoproteiny. Silná vazba na proteiny však neomezuje plazmatickou clearance a objem distribuce léčiva a potenciální riziko interakcí s vazbou na proteiny je nízké. Objem distribuce blokátorů AT receptorů₁ liší se podle jejich lipofilnosti: telmisartan má největší distribuční objem, který charakterizuje rychlou propustnost membrány a vysokou distribuci tkání.

Všechny blokátory AT receptorů₁ charakterizovaný velkým T_1/2 - od 9 do 24 hodin, T_1/2 Blokátory AT receptorů₁ pouze přibližně odráží trvání účinku: jejich farmakodynamický T_1/2 překračuje farmakokinetiku T_1/2; doba působení je také ovlivněna povahou a silou interakce s receptory. Díky těmto vlastnostem je frekvence užívání blokátorů AT receptorů₁ je 1 krát denně. Eliminační cesta pro blokátory AT receptorů₁ převážně extrarenal: více než 70% je vylučováno játry a méně než 30% ledvinami.

Blokátory AT receptorů₁ podstupují parciální (méně než 20%) metabolismus v játrech, jejich vylučování se provádí hlavně v aktivní formě. Metabolismus se provádí glukuronyltransferázou nebo mikrozomálním jaterním systémem s účastí cytochromu P450. Cytochrom P450 se tedy podílí na metabolismu losartanu, irbesartanu a kandesartanu, což je důvodem pro interakce s jinými léky. U pacientů se závažným poškozením jater může dojít ke zvýšení biologické dostupnosti, maximální koncentraci (C_max) a plochu pod křivkou závislosti koncentrace-čas (AUC) losartanu, valsartanu a telmisartanu, jakož i snížení clearance léčiva a vylučování žlučových cest. Proto jsou kontraindikovány u pacientů s biliární obstrukcí nebo těžkým poškozením jater, ale mohou být používány s opatrností u pacientů s mírným až středně závažným poškozením jater. U pacientů s mírným až středně těžkým poškozením ledvin, úprava dávkovacího režimu pro blokátory AT receptorů₁ není požadováno; při závažném chronickém selhání ledvin však zvýšení C_max a AUC, což vyžaduje opatrnost při používání těchto léků.

U starších pacientů lze pozorovat zvýšení biologické dostupnosti, což vede ke zvýšení maximální plazmatické koncentrace léčiv a ke zpomalení rychlosti absorpce, což vede ke zvýšení T_max a T_1/2. Zároveň vzhledem k širokému terapeutickému indexu léčiv není třeba snižovat dávky u starších osob..

Místo v terapii

V kardiologii

V kardiologii se blokátory receptorů AT II používají jako hlavní skupiny antihypertenziv. Krevní tlak pod vlivem sartanů klesá „fyziologicky“, to znamená při zachování jejich přirozených cirkadiánních biorytmů, zatímco maximální hypotenzní účinek sartanů se objevuje po dostatečně dlouhé době užívání, která se pohybuje od 2 do 5 týdnů v závislosti na vybraném léčivu. Současně je dosažený pokles krevního tlaku trvalý a únikový účinek sartanů a rozvoj tolerance k nim je velmi vzácný. Podstata tohoto jevu spočívá v blokádě oběhových a tkáňových RAAS, ve kterých delší přeměna (asi 60% z celkového množství) angiotensinu I na angiotensin II probíhá za pomoci chymas, a ne za účasti ACE.

Je třeba si uvědomit, že účinnost dvojité blokády RAAS při současném podávání inhibitorů ACE a sartanů se klinicky neodůvodňuje a jediná indikace má maligní renovaskulární formu hypertenze. Jednou z klinických výklenků sarťanů by však měla být nově začínající hypertenze u mladých somaticky nezatížených pacientů, která vyžaduje předepisování antihypertenziv v monoterapii. V tomto režimu hypotenzivní účinek Sartanů převyšuje účinnost jiných známých tříd antihypertenziv..

Při dlouhodobé léčbě sartany je pozorován pokles hmotnostního indexu myokardu a regrese hypertrofie myokardu levé komory (kardioprotektivní účinek). Schopnost antagonistů receptoru AT II zabránit fibrilaci síní je zvláště důležitá u skupin pacientů s vysokým rizikem tohoto srdečního rytmu, zejména v jakémkoli stadiu chronického onemocnění ledvin.

Valsartan je jediným lékem ze skupiny sartanů, který je zahrnut v národních doporučeních pro diagnostiku a léčbu akutního infarktu myokardu (AMI) s elevací segmentu EKG ST spolu s inhibitory ACE, což prokázalo 25% snížení úmrtnosti v postinfarktovém období. Sartani prokázali svou účinnost u pacientů s chronickým srdečním selháním (CHF), které je spojeno se selektivní supresí RAAS bez ovlivnění kallikrein-kininu a dalších neurohumorálních systémů, které hrají roli v patogenezi CHF, ale pokud jde o kardioprotektivní vlastnosti, jsou sartany nižší než inhibitory ACE. Proto jsou blokátory AT receptorů v léčbě chronických CHF používány jako adjuvantní léky, které jsou předepsány v případě, že ACE inhibitory nejsou kvůli vedlejším účinkům možné. Výnosem při kardioprotekci jsou sartani vůdci všech antihypertenziv, pokud jde o jejich mozkové a nefroprotektivní schopnosti..

V nefrologii

V nefrologii je nefroprotekce způsobená vlivem sartanů spojena s cílenou dilatací, přetrvávající křečí při hypertenzi a diabetické nefropatii, efherentní arteriol renálního glomerulu, následné obnovení výtoku, vymizení intraglomerulární hypertenze a obnovení funkce ledvin. V tomto případě nefroprotektivní účinek nezávisí na stupni snížení krevního tlaku. Rychlost glomerulární filtrace, která je skutečným odrazem stavu renálních funkcí, se zvyšuje s jmenováním sartanů okamžitě a stejně rychle se zhoršuje, když jsou zrušeny. Praktičtí lékaři však tuto skutečnost zřídka berou v úvahu, a proto je procento pacientů, kterým byl předepsán sartan z důvodu nefroprotekce, velmi malé.

V neurologii

V neurologii hrají sartani důležitou roli při ochraně mozku při hypertenzi, přímo působí na AT receptory angiotensinu v neuronech a cerebrálním vaskulárním endotelu a zlepšují kognitivní funkce u starších pacientů. Cerebroprotektivní vlastnosti sartanů byly zaznamenány nejen ve vztahu k prevenci ischemických mozkových příhod, ale také při prevenci nových případů hemoragických mozkových příhod během léčby sartany. Sartans blokují receptory pro angiotensin II a následné zvýšení jeho titru v tkáních. To poskytuje konstantní tón velkých mozkových cév a chrání malé distální odporové cévy (Charcot-Bouchardovy aneuryzmy) před tlakovými poklesy, rupturou a diabetickým krvácením, které jsou morfologickým substrátem hemoragické mrtvice, jejíž prognóza je nesrovnatelně závažná s výsledky ischemické mrtvice. Sartani jsou schopni zabránit mozkové mrtvici a kardioembolické mozkové příhodě (epizody fibrilace síní (AF)), a to iu pacientů užívajících antiarytmika. Antiarytmický účinek sartanů byl pozorován u pacientů s perzistující i paroxysmální AF, což je nejnebezpečnější ve vztahu k fatálním trombotickým událostem.

V endokrinologii

V endokrinologii mají sartany regulační účinek na metabolismus uhlohydrátů a tuků. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu dochází při užívání sartanů ke snížení rezistence na inzulin v důsledku stimulace jaderných receptorů PPAR v buňkách tukové a svalové tkáně, jakož i hepatocytů. Pozitivní metabolický a hypoglykemický účinek sartanů je v některých případech srovnatelný s účinkem perorálních hypoglykemických léků. Bylo prokázáno, že u pacientů, kteří dostávají sartany jako antihypertenziva nebo při komplexní léčbě chronického srdečního selhání, se výskyt nových případů diabetes mellitus 2. typu snižuje o 33%. Stimulace PPAR receptorů je také spojena s hypolipidemickými účinky sartanů a vznikem vzorce pro aditivitu jejich účinků k účinkům statinů. Bylo prokázáno, že u pacientů s dyslipidemií snižují sartany kromě statinů riziko kardiovaskulárních příhod téměř o polovinu (synergie sartanů se statiny). Také sartani mají zřetelný hypouricemický účinek. Nejlepší účinek na hladiny kyseliny močové má losartan (50 - 100 mg / den), poté valsartan (80 - 160 mg / den), irbesartan (150 - 300 mg / den) a kandesartan (8-16 mg / den). ).

Urikosurický účinek sartanů je doprovázen zvýšeným vylučováním oxypurinolu. Léky v této skupině zvyšují vylučování močoviny močí snížením jejich reabsorpce v proximálních renálních tubulích. Urikosurický účinek přetrvává při použití v kombinaci s diuretiky, čímž zabraňuje zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi způsobené diuretiky. Produkce superoxidu indukovaného angiotenzinem II je výsledkem přímé stimulace nikotinamidadeninukleotid-fosfát oxidázy prostřednictvím receptorů AT1 a u pacientů s dnou je blokována losartanem. Je důležité, aby urikosurický účinek přetrvával, když jsou kombinovány s diuretiky, čímž brání zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi způsobené diuretiky. Proto jsou sartany doporučovány pro použití u pacientů s hypertenzí spojenou s metabolickým syndromem..

V revmatologii

V revmatologii je použití sartanů způsobeno jejich účinkem na pojivovou tkáň. Užívání drog v Marfanově syndromu vede k posílení aortální stěny, brání její expanzi a prasknutí, což může být klinicky významné u cévních pacientů s vysokým rizikem disekce aorty. Tato skupina léků také podporuje regeneraci svalů v různých typech svalových dystrofií, včetně Duchenneovy svalové dystrofie, což může být způsobeno schopností sartanů blokovat silný stimulátor produkce kolagenu, který transformuje růstový faktor beta. Tato vlastnost sartanů může mít klinickou aplikaci, projevující se snížením remodelace srdce a krevních cév u pacientů s CHF v časném postinfarkčním období. Antiproliferativní vlastnosti sartanů jsou navíc výhodné pro pacienty, kteří podstoupili revaskularizační operace myokardu, a to kvůli jejich poklesu v procesu proliferace pojivové tkáně (proliferace fibrocytů) a nadměrnému růstu stentovaných cév..

V onkologii

V onkologii, kromě selektivní blokády angiotensinových receptorů typu 1, podporují sartany stimulaci angiotensinových receptorů typu 2, jejichž stimulace tím, že působí na migraci endotelových buněk, zabraňuje tvorbě nových cév, snižuje oxidační stres a přispívá k protinádorovému účinku. U pacientů s pokročilým stádiem centrálního karcinomu plic, u nichž je průměrná délka života při léčbě sartany o 3–3,5 měsíce delší než u pacientů, kteří nedostávají sartany.

Tolerovatelnost a vedlejší účinky

Mezi nejčastější vedlejší účinky (PE) při použití blokátorů receptoru AT1 má největší klinický význam rozvoj kašle spojeného s účinkem bradykininu na plíce. Blokátory receptorů AT1 neovlivňují metabolismus kininů, a proto způsobují kašel mnohem méně často než inhibitory ACE. Výskyt kašle se pohybuje od 1% (valsartan, eprosartan, telmisartan) do 4,6% (losartan, irbesartan, candesartan) au pacientů s rozvojem kašle na ACE inhibitory dosáhla frekvence kašle 15,6% (telmisartan) - 19% ( valsartan).

Výskyt dalších PE souvisejících s aktivitou kininového systému (angioedém, vyrážka) nepřesahuje 1%. Účinek „první dávky“ (závratě, slabost, posturální hypotenze, mdloby), ke kterému dochází při užívání ACE inhibitorů a je způsoben ostrým hemodynamickým účinkem, není u blokátorů receptorů AT1 příliš výrazný. Na rozdíl od ACE inhibitorů, blokátory AT1 receptorů nezpůsobují klinicky významnou retenci draslíku v těle (incidence hyperkalémie je menší než 1,5%). Blokátory AT1 receptorů mají neutrální metabolický profil: neovlivňují metabolismus lipidů a uhlohydrátů.

U blokátorů AT1 receptorů nebyl pozorován abstinenční syndrom.

Kontraindikace a varování

Kontraindikace při jmenování blokátorů AT receptorů₁ jsou:

• přecitlivělost na blokátory AT receptorů₁;
• arteriální hypotenze;
• hyperkalémie;
• dehydratace;
• stenóza renální tepny;
• těhotenství a kojení;
• dětství.

Při léčbě blokátory AT receptorů₁ je nutné sledovat krevní tlak a srdeční frekvenci (zejména u starších pacientů a se zhoršenou funkcí ledvin) a sledovat funkci ledvin (hladiny draslíku, kreatininu).

Mechanismus účinku

Na rozdíl od ACE inhibitorů, sartany blokují tvorbu AT II, ​​aniž by ovlivňovaly celý řetězec přeměny AT I na AT II, ​​včetně enzymů - angiotensin-konvertující enzym, chymasy, endoteliální a renální peptidázy, tkáňový aktivátor plasminogenu - TAP atd..

V současné době jsou nejlépe studovány dva typy receptorů AT II, ​​které vykonávají různé funkce: AT₁ a AT₂:

• Vasokonstrikce.
• Stimulace syntézy a sekrece aldosteronu.
• Tubulární reabsorpce Na +.
• Snížený průtok krve ledvinami.
• Proliferace buněk hladkého svalstva.
• Hypertrofie srdečního svalu.
• Zvýšené uvolňování noradrenalinu.
• Stimulace uvolňování vasopressinu.
• Inhibice tvorby reninu.
• Povzbuzující žízeň.

• Vasodilatace.
• Natriuretická akce.
• Uvolňování NO a prostacyklinu.
• Antiproliferativní účinek.
• Stimulace apoptózy.
• Diferenciace a vývoj embryonálních tkání.

AT receptory₁ lokalizované ve cévní stěně, nadledvinách, játrech. Prostřednictvím AT receptorů₁ jsou realizovány nežádoucí účinky AT II: vazokonstrikce, sekrece aldosteronu, vazopresinu, norepinefrinu, retence tekutin, proliferace buněk hladkého svalstva a hyperplázie kardiomyocytů, aktivace sympaticko-adrenálního systému (SAS), stejně jako mechanismus negativní zpětné vazby RAAS - tvorba reninu. AT receptory₂ také široce zastoupený v těle: centrální nervový systém, cévní endotel, nadledvinky, reprodukční orgány (vaječníky, děloha). AT receptory₂ vykonávají fyziologické funkce, jako je vazodilatace, hojení, opravy a regenerace, antiproliferativní působení, diferenciace a vývoj embryonálních tkání. Množství AT receptorů₂ v tkáních je nestabilní: jejich počet prudce roste s poškozením tkáně a potřebou reparativních procesů.

Působení ACE inhibitorů není specifické. Je zprostředkováno prostřednictvím ACE, které blokuje tvorbu AT II na jedné straně a na druhé straně je kininázou, která hraje klíčovou roli v systému kininů. V důsledku toho je destrukce bradykininu blokována a zvyšuje se uvolňování vazodilatačních prostaglandinů (PgE, PgI) a oxidu dusnatého (NO), modulátoru endotelové funkce. S tímto mechanismem účinku ACE inhibitorů je spojen vývoj nej klinicky významných vedlejších účinků - kašel, vyrážka, angioedém, nadměrná vazodilatace a prudké snížení krevního tlaku. To může vést ke špatné toleranci ACE inhibitorů a odmítnutí pacientů je užívat. Blokátory receptoru AT II mají specifický účinek a blokují pouze biologické účinky AT II, ​​aniž by interferovaly s kininovým systémem, což zlepšuje snášenlivost těchto léků.

Inhibitory ACE, blokující tvorbu AT II, ​​inhibují účinky stimulace jako AT receptory₁, a AT₂. V tomto případě jsou blokovány nejen nežádoucí, ale také fyziologické účinky AT II zprostředkované AT receptory.₂, zejména oprava, regenerace, antiproliferativní účinek a další vazodilatace. Blokátory AT II receptorů mají selektivitu účinku pouze ve vztahu k AT receptorům₁, tím blokuje škodlivé účinky AT II. V důsledku zvýšení hladiny AT II a dalších produktů degradace AT (AT III, AT IV, AT 1-7) v důsledku blokování mechanismu negativní zpětné vazby jsou receptory stimulovány.₂.

V současné době byly vytvořeny nepeptidové blokátory receptorů AT II. Z hlediska chemické struktury patří blokátory AT II receptorů do 4 skupin:

• bifenylové deriváty tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan);
• deriváty fenyl-tetrazolu (telmisartan);
• nefenylové nettetrazoly (eprosartan);
• neheterocyklické deriváty (valsartan).

Některé blokátory receptorů AT II jsou farmakologicky aktivní (telmisartan, irbesartan, eprosartan); jiní jsou proléčiva (losartan, candesartan).

Blokátory receptoru AT II se vyznačují vysokým stupněm selektivity pro AT₁-receptory (poměr AT₁-a AT₂-selektivita je 10 000 až 30 000: 1). Farmakologicky blokátory receptorů AT₁ liší se v síle vazby na receptory (afinita) a povaze vazby (kompetitivní nebo nekompetitivní). Blokátor receptoru AT₁ losartan je charakterizován nejnižší vazebnou silou k AT receptorům₁, jeho aktivní metabolit se váže 10krát silněji než losartan. Afinita nových blokátorů AT receptorů₁ 10krát více, což se vyznačuje výraznějším klinickým účinkem. Rozdíly v síle vazby na receptory také ovlivňují sílu vazby, která charakterizuje dobu působení. V losartanu je tedy doba účinku nejkratší a je asi 12 hodin, v valsartanu - asi 24 hodin, v telmisartanu - více než 24 hodin.

Drtivá většina blokátorů AT receptorů₁ jsou nekompetitivní blokátory AT II, ​​které společně s vysokým stupněm vazby k receptoru činí jejich farmakologickou kinetiku nevratnou (například irbesartan, candesartan, telmisartan). Losartan je slabý kompetitivní blokátor, ale díky přítomnosti aktivního metabolitu, který nekompetitivně inhibuje AT II, ​​také patří do skupiny nekompetitivních blokátorů. Eprosartan je jediným konkurenčním blokátorem, jehož působení lze překonat vysokými koncentracemi AT II.

Blokátory AT receptorů₁ mají komplexní neurohumorální mechanismus vazodilatačního účinku, včetně účinku na dva nejdůležitější systémy těla - RAAS a SAS, které se podílejí na patogenezi vývoje mnoha kardiovaskulárních chorob. Blokátory AT receptorů₁ blokovat účinky AT II zprostředkované prostřednictvím AT₁-receptory cév a nadledvin, jako je křeč arteriol, retence sodíku a vody, remodelace cévní stěny a myokardu. Kromě toho tato léčiva interagují s presynaptickými receptory noradrenergních neuronů, což zabraňuje uvolňování norepinefrinu do synaptické štěrbiny, a tím brání vazokonstrikčnímu účinku sympatického nervového systému. V důsledku toho blokátory AT receptorů₁ způsobit systémovou vazodilataci a snížení celkového periferního vaskulárního odporu bez zvýšení srdeční frekvence; natriuretické a diuretické účinky. Kromě toho blokátory AT receptorů₁ mají antiproliferativní účinek, zejména v kardiovaskulárním systému. Hemodynamické a neurohumorální farmakodynamické účinky blokátorů AT receptorů₁ určit vhodnost jejich použití při arteriální hypertenzi a srdečním selhání.

Mechanismus antihypertenzivního účinku blokátorů AT receptorů₁ komplex a spočívá v odstranění vazokonstrikce způsobené AT II, ​​snížení tónu SAS a natriuretického působení. Téměř všechny blokátory receptorů AT II vykazují hypotenzní účinek, pokud se užívají jednou denně a zajišťují kontrolu krevního tlaku po dobu 24 hodin.

Antiproliferativní účinek blokátorů AT receptorů₁ způsobuje organoprotektivní účinky: kardioprotektivní - v důsledku změny myokardiální hypertrofie a hyperplazie muskulatury cévní stěny; zlepšení vaskulární endoteliální funkce; renoprotektivní.

Nejdůležitější charakteristika blokátorů AT receptorů₁ - žádný účinek na hladinu bradykininu, což je silný faktor ovlivňující mikrocirkulaci ledvin. Ukázalo se, že akumulace bradykininu v důsledku působení ACE inhibitorů vede k výraznějšímu snížení tónu efektorových renálních arteriol. To může být příčinou snížení intraglomerulárního tlaku, filtrační frakce a rychlosti glomerulární filtrace při léčbě pacientů s ACE inhibitory, což je nežádoucí..

Blokátory AT receptorů₁, na rozdíl od ACE inhibitorů mají méně výrazný účinek na tón efektorových arteriol, zvyšují efektivní průtok krve ledvinami a nemění významně rychlost glomerulární filtrace. V důsledku toho je pozorováno snížení intraglomerulárního tlaku a filtrační frakce a je dosaženo renoprotektivního účinku. Jíst stravu s nízkým obsahem stolní soli zesiluje renální a neurohumorální účinky blokátorů AT receptorů₁: hladina aldosteronu se výrazněji snižuje, zvyšuje se aktivita plazmatického renínu a stimuluje se natriuréza, zatímco rychlost glomerulární filtrace se nemění. Tyto účinky jsou způsobeny blokádou AT receptorů₁, regulace reabsorpce sodíku v distálních renálních tubulích. Se zvýšeným příjmem stolní soli do těla tyto účinky oslabují.

U pacientů s hypertenzí a chronickým selháním ledvin (CRF), blokátory AT receptorů₁ udržují efektivní průtok krve ledvinami a nemění významně sníženou rychlost glomerulární filtrace.

Renoprotektivní účinek blokátorů AT receptorů₁ se také projevuje snížením mikroalbuminurie u pacientů s hypertenzí a diabetickou nefropatií.

Renální účinky blokátorů AT receptorů₁ projevují se, když jsou použity v menších dávkách než dávky, které dávají hypotenzivní účinek. To může mít další klinický význam u pacientů s těžkým CRF nebo CHF, zatímco ACE inhibitory, dokonce i ve snížených dávkách, vedou ke zvýšené azotemii a těžké arteriální hypotenzi..

Nejdůležitější rozdíly ve farmakodynamických účincích blokátorů AT receptorů₁ z účinků ACE inhibitorů jsou následující:

• eliminace biologických účinků AT II v tkáních, zprostředkovaná blokováním AT receptorů₁ (úplnější blokování nepříznivých účinků AT II);
• zvýšení účinku AT II na AT receptory₂, který doplňuje vazodilatační a antiproliferativní účinek;
• měkčí účinek na renální hemodynamiku;
• nedostatek nežádoucích účinků spojených s aktivací kininového systému.